Aperçu de la drépanocytose

La drépanocytose, aussi dite anémie falciforme, est une maladie génétique qui affecte notamment les globules rouges. Les globules rouges normaux en « vue d’artiste » ressemblent à ça (non je ne fais pas de pub pour mon compte insta): disques biconcaves, bien différents de cette image de globule rouge atteint par la maladie:

C’est une maladie que l’on retrouve notamment dans les zones où sévit le paludisme, surtout en Afrique, puisque, à l’état hétérozygote, cette maladie protège de cette pathologie, et a donc été préservée par la sélection naturelle. C’est la première maladie génétique de France. Elle est de transmission autosomique récessive, et se diagnostique par frottis sanguin (quand ils montrent des hématies en forme de faucilles) et éléctrophorèse. Le dépistage à la naissance est obligatoire.

La drépanocytose se caractérise par une anémie hémolytique, des crises douloureuses et des infections accrues. Nénamoins, les symptômes diffèrent selon les patients, certains tolérants très bien la maladie. L’évolution de la pathologie est également différente selon les individus.

Alors, il me semble que je vous ai déjà parlé de tout ça, mais enseignement est répétition, donc je vous le remets! Ca fait une bonne piqûre de rappel. Et, comme les légumes, ça peut pas faire de mal.

Aaaaargh cette petite croix me tue

BREF ! La structure de l'hémoglobine doit être bien comprise pour appréhender la maladie.

L’oxygène est donc transporté dans notre corps par une cellule que nous connaissons bien (à force…): l’érythrocyte, plus mignonnement connu sous le nom de globule rouge. Il s’agit d’une cellule anuclée (= sans noyau :’( ), qui ballote dans tout son cytoplasme (= l’intérieur de la cellule) une quantité très importante d’hémoglobine.

L’hémoglobine est un tétramère, c’est à dire une molécule constituée de quatre sous unités, identiques deux à deux. Ces sous unités sont les chaînes de globines. Elles possèdent chacune une poche à hème, au centre de laquelle se trouve un atome de fer ferreux Fe2+, qui est indispensable étant donné que c’est ce fer qui va permettre de faire une liaison avec l’oxygène et permettre la fonction première du globule rouge: le transport de l’oxygène des poumons jusqu’aux tissus. A noter qu’une cavité centrale existe au centre de l’hémoglobine, permettant de fixer une molécule du nom de 2,3DPG, un régulateur de la libération d’oxygène (plus cette molécule est présente, plus l’hémoglobine peut relarguer de l’oxygène en périphérie).

Je vous ai fait un schéma avec beaucoup d'amour pour éclaircir tout ça (donc PAS DE CRITIQUES):

Il existe différentes sortes de globine: les chaînes alpha, béta, delta, epsilon, dzeta… (déso je sais pas faire les lettres grecques sur mon clavier…) Sur le schéma, j'ai mis alpha 1 et 2 uniquement pour les différencier, en vrai il s'agit des mêmes molécules!

Pourquoi existe t-il autant de chaînes de globine différentes? Tout simplement car leur affinité pour l’oxygène est différente, et, en fonction des périodes de la vie, on n’utilisera pas les mêmes globines. Par exemple, l’hémoglobine foetale, constituée de 2 chaînes epsilon et de 2 chaînes alpha, a une affinité pour l’oxygène plus élevée que l’hémoglobine adulte (2 alpha, 2 béta). On a donc une expression séquentielle des gènes de globine au cours de la vie. 

A titre indicatif, on trouve sur le chromosome 16 les gènes codant pour les chaînes de globine zéta et alpha. Sur le chromosome 11, on retrouve le gène permettant la synthèse de la chaîne epsilon, gamma, delta et beta. 

Mais que vient faire la drépanocytose dans tout ça??

Eh bé, je vous ai dit plus haut qu’il s’agissait d’une maladie génétique. Qui dit maladie génétique dit mutations (et aussi délétions, insertions, duplications… mais passons… je commence mon master génétique que mardi prochain, je vous tannerai plus tard avec ça! :p)

Ces mutations dans les chaînes de globines créent donc plusieurs variants communs de l’hémoglobine, plus ou moins fonctionnels. Le variant le plus fréquent de l’hémoglobine est appelé hémoglobine S - S comme Sickle… qui veut dire faucille en anglais! malin - (que j’écrirai HbS pour plus de dextérité ;p)… et cette HbS est responsable, je vous le donne en mille, de la fameuse drépanocytoooose! 

L’HbS se différencie de l’hémoglobine « normale » par une mutation dans le gène codant pour la chaîne béta. Cette mutation entraîne la substitution d’un acide aminé dans la chaîne de globine béta, ce qui remplace une glutamine (hydrophile) par une valine (hydrophobe). 

Ainsi, lorsque l’HbS transporte de l’oxygène, elle a un comportement qui ressemble à l’hémoglobine normale. Elle a donc une forme normale et est parfaitement fonctionnelle. C'est quand elle relargue son oxygène que les choses se gâtent...

En effet, dès lors qu’elle libère l’oxygène dans les tissus en demande, on observe dans le cytoplasme de l’HbS une polymérisation des molécules d’hémoglobine, à cause de la valine (celle qui n'a absolument rien à faire là), qui créé des liaisons hydrophobes très organisées avec d’autres résidus! Ces polymères assemblent les hémoglobines entre elles, jusqu’à former une sorte de tube (comme une épine), qui repousse la membrane du globule rouge, la déforme et la lèse. Ces polymères donnent au globule rouge un aspect de faucille, ou d’étoile. Ils rigidifient le globule rouge, et le fragilisent. 

Polymère d'hémoglobine organisé à droite, qui repousse la membrane de l'hématie

Lorsque l’oxygène se fixe de nouveau sur l’hémoglobine, tous ces polymères s’abolissent pour redonner de l’hémoglobine libre. Le globule reprend donc sa forme normale. Cependant, sa membrane est toujours lésée à cause des déformations subies par le polymère d’hémoglobine, un peu comme un film élastique de cuisine que l’on aurait trop étiré sans pour autant rompre (désolé de cette comparaison médiocre, mais je n’avais rien d’autre sous le coude…). Cela engendre un cercle vicieux: en effet, les lésions de la membrane entraînent un désordre ionique, et provoquent une déshydratation du globule rouge: les liaisons hydrophobes créées par la valine sont donc facilitées, le polymère d'hémoglobine se forme plus facilement… 

Par ailleurs, le fer de la poche d’hème s’oxyde également pour donner du fer ferrique Fe3+, qui créé un stress oxydant dans la cellule et accélère encore son vieillissement. 

Ainsi, la durée de vie du globule rouge est considérablement diminuée à cause de ces déformations qui le vieillissent précocement: ils ne vivent que 15 jours, alors que chez un sujet « normal », la durée de vie d’un érythrocyte est d’environ 120 jours. Cela oblige la moelle à « cracher » pour maintenir le taux de globules rouges dans le sang, et continuer à oxygéner les tissus. Les précurseurs qu’elle envoie dans le sang sont souvent immatures (pas le temps d’attendre qu’ils soient « prêts » à partir dans la circulation, l’anémie hémolytique provoquée par la durée de vie diminuée des globules rouges ne permet pas ce luxe!). Cette anémie donne une pâleur, un ictère (coloration jaune du blanc des yeux), un essoufflement.

Un ICTERE

La moelle crache donc des « réticulocytes de stress ». Ola ! Alors, les réticulocytes sont les précurseurs des globules rouges. Ils restent environ 24h dans le sang avant de finir leur maturation et devenir de vrais globules rouges. Ici, ils sont qualifiés « de stress » car ils sortent prématurément de la moelle osseuse pour combler l’anémie. Ces cellules précoces expriment donc encore des molécules d’adhésion (qui leur permettaient de rester dans la moelle) qui vont interagir avec les cellules des vaisseaux sanguins, les cellules endothéliales activées (par un virus, par des cytokines pro inflammatoires…). Les réticulocytes expriment aussi une molécule (CD36, de son doux nom), qui leur permettent d’adhérer avec les cellules endothéliales par le biais d’une autre molécule, la thrombospondine. 

En bref, les réticulocytes s’accrochent donc, adhèrent aux vaisseaux! Cette courbe ci dessous montre que les globules rouges adhèrent bien plus à la paroi des petits vaisseaux qu’aux gros vaisseaux, ce qui est relativement logique. 

Tout est en place pour expliquer à présent les crises vaso occlusives, dont les petits vaisseaux sont le siège (notamment les veinules post capillaires), que subissent les drépanocytaires (drépanocytaires?). Ces crises sont souvent très douloureuses, violentes, et surviennent préférentiellement dans les os, les articulations des membres. Chez les petits, elle provoque un gonflement des mains et des pieds. Ces occlusions peuvent produire un AVC, qui peuvent laisser de graves séquelles (paralysies motrices…). Si la vaso occlusion se produit au niveau des poumons, cela peut entraîner une baisse de l’oxygénation de tout l’organisme. Enfin, les crises de vaso occlusions répétées engendrent, à la longue, la nécrose de certains tissus, et on pourra citer comme exemple la nécrose de la tête fémorale, ou celle d’organe, comme la rate. Ces crises, comme toute définition de crise, ne sont pas permanentes, et surviennent notamment suite à un ralentissement du sang dans les vaisseaux. 

En effet, le temps que l’hémoglobine met pour se polymériser et donner un globule rouge hyper rigide est supérieur au temps que met le globule rouge pour passer dans la micro circulation (les petits vaisseaux). Il faut donc que le sang ralentisse pour que le globule rouge puisse provoquer cette crise vaso occlusive (= les globules rouges obstruent la lumière du vaisseau, ce qui provoque de vives douleurs, ainsi qu’une ischémie en aval: les tissus souffrent du manque d’oxygène). La rate est notamment lésée par les vaso occlusions, ce qui l’empêche de faire son rôle immunitaire, et rend l’organisme plus sensible aux infections, notamment pneumonie et méningite. 

Ce ralentissement du sang est rendu possible par l’adhérence cellulaire anormale des globules rouges (que l’on vient de voir et d’expliquer), par divers facteurs tels que le stress, l’émotion, le changement de température (sauter dans de l’eau froide… les vaisseaux se rétrécissent pour préserver la chaleur), ainsi que par le tonus vasculaire.

Le tonus vasculaire correspond en quelque sorte au diamètre du vaisseau. 

De façon physiologique, l’endothélium (couche qui tapisse le vaisseau sanguin), produit du NO (monoxyde d’azote), qui vasodilate, c’est à dire « agrandit » la lumière du vaisseau. Il produit également l’endothéline 1, une molécule qui fait exactement le contraire: elle diminue la lumière du vaisseau. 

En cas de drépanocytose, ces deux molécules ont une production augmentée. Cependant, il faut savoir que l’hémoglobine libre détruit le NO. Or, on a vu plus haut que la durée de vie des globules rouges en cas de drépanocytose était diminuée, et que les érythrocytes étaient détruits, causant une anémie hémolytique. Ils libèrent donc dans le sang leur hémoglobine, qui détruit le NO produit. Ainsi, seule l’augmentation de l’endothéline 1 a un effet, provoquant une vasoconstriction et diminuant donc le diamètre du vaisseau. Cette vasoconstriction majeure ralentit donc le sang dans la microcirculation. La falciformation est favorisée. 

La drépanocytose peut entraîner d'autres symptômes: le priapisme (érection spontanée sans excitation sexuelle, qui est persistante, et, à la longue, cause une urgence urologique ainsi qu'une impuissance par lésion et fibrose des corps érectiles), les ulcères (notamment aux jambes), le retard de croissance, l'hypertension artérielle pulmonaire, les dysfonctionnements rénaux et hépatiques... 

Le seul traitement curatif actuel est la greffe de moelle osseuse (car les cellules souches hématopoiétiques contenues dans la moelle d’un donneur sain n’ont pas cette petite mutation dans leur chaîne de globine donc produisent des hématies parfaitement normales…)

Cet article était un léger débriefing de la maladie, plus pour comprendre le pourquoi du comment et les origines physiopathologiques des symptômes. Si vous voulez en savoir plus, vous pouvez consulter cette fiche maladie très bien faite: cliquez ici :)